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Lunedì, 23 Novembre 2009 GdB
Proteomica
e malattie neuropsichiatriche
e malattie neuropsichiatriche
Non tutte le persone affette da «decadimento cognitivo lieve» avranno lo stesso destino: una su tre peggiorerà e le altre rimarranno stazionarie All’Irccs dei Fatebenefratelli si studia il ruolo centrale delle proteine nel funzionamento cellulare, per identificare i meccanismi patogenetici
Una delle opere dell’artista Maurits Cornelis Escher,
molto amato dagli scienziati per il suo estro
Nell’ultimo decennio si sono aperte nuove prospettive nella ricerca biomedica di base e applicata, sia per i rilevanti avanzamenti tecnologici sia per il fatto di poter disporre delle informazioni prodotte dai progetti di sequenziamento del genoma umano.
La straordinaria mole di informazioni che si è ottenuta grazie a ciò costituisce pertanto una premessa imprescindibile per la conoscenza dei vari geni dell’organismo e delle loro eventuali alterazioni patologiche, ma non è sufficiente per descrivere compiutamente le caratteristiche biologiche ed i processi molecolari che avvengono nell’organismo.
Per poter capire come funzionano effettivamente le cose a livello cellulare si devono prendere in esame le proteine. Infatti, conoscere la sequenza del DNA umano è indispensabile perché è da questa che le proteine sono prodotte, ma non basta in quanto la relazione tra i geni e le proteine non è né semplice né diretta. Le proteine appena sintetizzate, ad esempio, possono andare incontro ad una serie di modificazioni chimiche quali l’aggiunta di propaggini zuccherine o di code lipidiche, di gruppi elettricamente carichi o altamente reattivi che ne influenzano l’attività in modo critico.
Lo sforzo sugli stadi iniziali
Le malattie neuropsichiatriche come la demenza di Alzheimer, la demenza frontotemporale, la schizofrenia, il disturbo bipolare e la depressione maggiore sono gravi e di grande impatto sociale. Attualmente gli sforzi della comunità scientifica sono sempre più volti ad identificare gli stadi iniziali della malattia, al fine di poter intraprendere precocemente strategie terapeutiche preventive e rallentare l’inesorabile progressione del deterioramento cognitivo. Questo ha portato, negli ultimi anni, alla definizione «deterioramento cognitivo lieve». La condizione di decadimento cognitivo lieve è caratterizzata da disturbo generalmente limitato alla memoria o all’attenzione, senza impatto sulle funzioni strumentali né sulle attività della vita quotidiana, ad alto rischio di eventi avversi quali progressione a demenza e mortalità. Tuttavia non tutti i soggetti affetti da tale problema avranno uno stesso destino. Si stima che circa un terzo di questi sviluppi demenza nell’arco 2-3 anni, accanto ad un terzo che invece migliorerà o che si manterrà in condizioni stazionarie. Risulta quindi importante identificare precocemente i soggetti più a rischio di sviluppare demenza per intraprendere percorsi terapeutici nelle prime fasi della malattia e ritardarne così la comparsa. Di estrema rilevanza quindi, è l’identificazione di marcatori biologici periferici in grado di predire l’evoluzione a demenza. In una prima fase, la ricerca di marcatori molecolari di malattia è stata guidata dalle evidenze empiriche derivanti dagli studi neuropatologici: la rilevazione di aggregati proteici a livello cerebrale ha portato all’ identificazione ed allo studio delle proteine ivi depositate ed alla conseguente formulazione di specifiche ipotesi patogenetiche. Sulla base di tali ipotesi sono state studiate decine di proteine ipoteticamente coinvolte nel processo neurodegenerativo.
Il ruolo delle proteine
Alcuni degli studi condotti presso all’Irccs Centro San Giovanni di Dio Fatebenefratelli di Brescia si sono mossi in tale direzione puntando l’attenzione su proteine coinvolte nei meccanismi di morte neuronale e nei processi rigenerativi cerebrali. Lo studio molecolare a maggiore ricaduta clinica- recentemente pubblicato sulla rivista Neurology- riguarda la demenza frontotemporale.
Tale forma di demenza, seconda per diffusione solo alla malattia di Alzheimer e trasmessa nel 30-40% dei casi per via ereditaria, è una malattia neurodegenerativa che colpisce il cervello in età presenile (50-60 anni) e si manifesta con disturbi del linguaggio, disinibizioni nel comportamento alimentare, sessuale e sociale, deliri di persecuzione, allucinazioni e disturbi del movimento. Risale a tre anni fa l’identificazione da parte un gruppo di ricerca belgo-angloamericano di un nuovo gene pesantemente coinvolto nella patogenesi della malattia: si tratta del gene codificante per la proteina progranulina, fattore di crescita che partecipa a numerosi processi fisiologici e patologici, quali lo sviluppo, la riparazione delle ferite, l’infiammazione e l’origine del cancro. La dimostrazione che tale proteina è importante per la sopravvivenza dei neuroni e che mutazioni del suo gene sono responsabili della patologia neurodegenerativa, oltre a chiarire la causa di un tipo di demenza, ha aperto orizzonti del tutto nuovi ed inaspettati nella ricerca sui processi degenerativi del sistema nervoso centrale.
Identificare i soggetti «a rischio»
«Nello studio pubblicato su Neurology è stato da noi dimostrato che i soggetti portatori di mutazioni- inclusi i soggetti giovani non ancora affetti- hanno bassissimi livelli di progranulina nel sangue. Pertanto il dosaggio plasmatico di progranulina permette di identificare, in modo rapido, poco costoso e su larga scala, soggetti portatori di mutazione e potrà servire in futuro quale indicatore per monitorare l’efficacia di trattamenti farmacologici volti a ripristinare i livelli fisiologici della proteina», spiega Roberta Ghidoni, responsabile dell’Unità Proteomica dell’Irccs -. Considerando il ruolo centrale delle proteine per il funzionamento cellulare, il loro studio sistematico - "proteomica" - promette trasformazioni ancora più radicali negli approcci alla ricerca biologica ed allo studio dei meccanismi patogenetici. Si è aperta l’era post-genomica. Lo scopo della proteomica è proprio quello di fotografare, a livello proteico, in ogni istante della vita di una cellula, di un tessuto o di un organismo, l’evoluzione di tale sistema per identificare biomarcatori importanti per la prevenzione, la diagnosi ed il trattamento di diverse patologie finora incurabili».
Lo studio sistematico del proteoma richiede un approccio multidisciplinare e tecniche analitiche molto sensibili per l’elevato grado di complessità dei proteomi cellulari e della scarsa quantità di molte proteine. In anni recenti, agli strumenti tradizionali della biochimica delle proteine si sono affiancate metodologie innovative basate sulla spettrometria di massa e dotate di potenzialità precedentemente impensabili nell’analisi di campioni biologici costituiti da miscele complesse di proteine. Tutte queste tecniche sono caratterizzate dalla capacità di determinare con accuratezza estrema il peso molecolare di molecole (proteine) o di loro frammenti. Anche la ricerca clinica ha cominciato ad avvalersi della spettrometria di massa. Con questa tecnologia è infatti possibile ottenere «profili» proteomici da campioni biologici, cioè profili che rappresentano un gran numero di proteine presenti in un campione o in una sua frazione. Si abbandona una specifica ipotesi e si verifica «cosa» differenzia (in termini di patrimonio proteico) un soggetto sano da uno ammalato o che si sta ammalando: non si cerca, quindi, una singola proteina ma si guardano tutte contemporaneamente.
All’Irccs Fatebenefratelli lo spettrometro per studiare gli esordi della malattia
È stata recentemente acquisita dall’Irccs Centro San Giovanni di Dio-Fatebenefratelli di Brescia un’apparecchiatura d’avanguardia per l’analisi proteomica, uno spettrometro di massa di tipo «Seldi Tof». La presenza di tale strumentazione in una struttura di ricerca qual è l’Irccs, strettamente connessa alla clinica, è di fondamentale importanza in quanto permetterà lo studio dei marcatori di insorgenza e progressione di malattia, di risposta al trattamento farmacologico e di insorgenza di effetti avversi.
Grazie all’ausilio di tale tecnologia è stato caratterizzato il profilo neuropeptidomico del liquido cerebrospinale di pazienti affetti da forme famigliari di demenza di Alzheimer: il lavoro è in stampa sulla rivista internazionale Journal of Alzheimer's Disease. Sono attualmente in corso studi di proteomica focalizzati sugli «esordi» delle malattie neurodegenerative ed una speciale attenzione sarà inoltre riservata alla definizione delle basi molecolari sottese allo sviluppo delle malattie psichiatriche.
La complessità dell’indagine proteomica richiede l’apporto di conoscenze ed approcci diversi: fondamentale è quindi l’istituzione di una piattaforma tecnologica in grado di operare in rete con altri Centri di ricerca. Nell’ambito della proteomica, l’Irccs collabora con altre prestigiose strutture operanti sul territorio lombardo, nello specifico col Dipartimento di Neuroscienze dell’Istituto Mario Negri di Milano e con il Laboratorio di Neurobiologia Sperimentale dell’Irccs Fondazione Istituto Neurologico «C. Mondino» di Pavia.
